驕傲的Paxlovid，最終在醫(yī)保目錄談判中鎩羽而歸。短短五天后，勁敵默沙東新冠口服藥物莫諾拉韋全力征戰(zhàn)中國(guó)市場(chǎng)。
(資料圖片)
戰(zhàn)爭(zhēng)狼煙已起。
先聲藥業(yè)、君實(shí)生物、開拓藥業(yè)等一眾國(guó)內(nèi)藥企攜新冠口服藥物在臺(tái)下磨刀霍霍。一時(shí)間，似乎已經(jīng)能看到新冠口服藥物百花齊放的曙光。
鏡頭拉回到1月8日，中國(guó)醫(yī)保局一改往日常態(tài)，在結(jié)束當(dāng)晚親自辟謠稱Paxlovid因生產(chǎn)企業(yè)輝瑞投資有限公司報(bào)價(jià)高未能成功，阿茲夫定片、清肺排毒顆粒談判成功。
國(guó)家醫(yī)療保障局醫(yī)藥管理司負(fù)責(zé)人表示，雖然Paxlovid未能通過(guò)談判納入醫(yī)保目錄，但《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中的所有治療性藥物，包括Paxlovid、阿茲夫定片、莫諾拉韋膠囊、散寒化濕顆粒等，醫(yī)保都將臨時(shí)性支付到2023年3月31日。在此期間，新冠病毒感染的參?；颊呤褂眠@些藥品均可享受醫(yī)保報(bào)銷政策。
早前就有消息稱，Paxlovid已被臨時(shí)納入一些地方醫(yī)保支付范圍，醫(yī)保支付價(jià)已由2300元每盒下調(diào)至1890元每盒（共30粒），在上海社區(qū)醫(yī)院使用臨時(shí)醫(yī)保后，患者購(gòu)買Paxlovid僅需自付189元。但在新冠疫情乙類乙管，多地迎戰(zhàn)感染高峰的情況下，輝瑞的Paxlovid在市場(chǎng)上一藥難求，部分黃牛已經(jīng)炒到了數(shù)萬(wàn)元高價(jià)。
在與醫(yī)保這個(gè)超級(jí)支付方失之交臂、勁敵莫諾拉韋來(lái)勢(shì)洶洶的情況下，Paxlovid能否繼續(xù)它的神奇？國(guó)產(chǎn)新冠口服藥能否順利搶占窗口期，在保障民眾的用藥需求的同時(shí)收獲實(shí)利？
Paxlovid未納入中國(guó)醫(yī)保消息似乎也很快傳導(dǎo)到了二級(jí)市場(chǎng)。美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月9日，輝瑞在參加醫(yī)保談判后的第一個(gè)交易日，股價(jià)出現(xiàn)小幅下跌，輝瑞首席執(zhí)行官艾伯樂給市場(chǎng)注射了一針穩(wěn)定劑。
“雖然Paxlovid未能納入醫(yī)保目錄，最終可能只向中國(guó)的私人市場(chǎng)銷售。但這直到4月，不會(huì)對(duì)公司在中國(guó)的業(yè)務(wù)產(chǎn)生影響。”當(dāng)日他在摩根大通醫(yī)療保健會(huì)議上如此判斷，發(fā)言頗有好藥不愁賣的自信。
事實(shí)上，Paxlovid在2022年前三季度就已為輝瑞帶來(lái)了171億美元（約合1160億人民幣）的銷售額。美國(guó)杜克大學(xué)全球健康創(chuàng)新中心數(shù)據(jù)顯示，截至1月6日，澳大利亞、歐盟、法國(guó)、德國(guó)、意大利、日本、新西蘭等國(guó)家已經(jīng)向輝瑞訂購(gòu)大約4818.7萬(wàn)療程的Paxlovid。
圖源：杜克大學(xué)全球健康創(chuàng)新中心數(shù)據(jù)
隨著新冠病毒的毒性降低，美國(guó)獨(dú)立非盈利機(jī)構(gòu)ICER在12月發(fā)布專項(xiàng)評(píng)估報(bào)告稱，目前沒有服用Paxlovid的患者住院率僅為0.96%，即使在此背景下，Paxlovid當(dāng)前價(jià)值仍在563美元至906美元之間（約合3820至6160元人民幣）。多個(gè)國(guó)家的采購(gòu)價(jià)也均在這一范圍之內(nèi)，這一價(jià)格遠(yuǎn)高于國(guó)內(nèi)醫(yī)保支付價(jià)。
以上種種給了輝瑞面對(duì)中國(guó)醫(yī)保談判時(shí)的籌碼與底氣，但中國(guó)強(qiáng)勁的需求量其實(shí)很可能成為支撐Paxlovid后續(xù)業(yè)績(jī)的“星辰大海”。
作為一個(gè)人口基數(shù)龐大的國(guó)家，中國(guó)亟需有效的藥物來(lái)控制中重度病情的患者數(shù)量，防止醫(yī)療系統(tǒng)被擊穿。國(guó)家衛(wèi)生健康委醫(yī)政司司長(zhǎng)焦雅輝在1月6日的吹風(fēng)會(huì)上介紹，目前全國(guó)多數(shù)的省份和城市正在度過(guò)感染高峰，新冠相關(guān)重癥發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加。即將到來(lái)的春節(jié)，也將加劇新冠疫情感染。
而無(wú)論從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、真實(shí)世界研究、入組人數(shù)、安全性來(lái)看，Paxlovid是全球率先附條件批準(zhǔn)用于伴有重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新冠感染者，用于降低重癥和死亡率，并且到目前為止在臨床上仍然是最有效的小分子口服藥物。
美國(guó)國(guó)立健康研究所早在2022年4月就已將Paxlovid列入治療指南，推薦使用該藥物治療輕中度癥狀高風(fēng)險(xiǎn)的老年患者和存在潛在疾病進(jìn)展危險(xiǎn)的患者。
療效或是Paxlovid面對(duì)自費(fèi)市場(chǎng)的最大砝碼，對(duì)于有一定經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)的患者人群，仍在不吝千金、窮盡各種方法搶購(gòu)該藥，甚至有黃牛報(bào)出近5萬(wàn)元的高價(jià)，火熱度可見一斑。
坐擁廣闊的海外市場(chǎng)、令人信服的臨床療效、極高的知名度，即便自費(fèi)，Paxlovid在新冠口服藥市場(chǎng)仍能吞下不小的蛋糕。
進(jìn)醫(yī)保無(wú)望后，Paxlovid仿制藥被認(rèn)為是提高藥物可及性的一大關(guān)鍵。
路透社在1月6日?qǐng)?bào)道稱，中國(guó)正在與輝瑞公司就新冠藥物Paxlovid的仿制藥進(jìn)行談判，國(guó)內(nèi)一些藥企有望得到授權(quán)生產(chǎn)和銷售Paxlovid的仿制藥，許可交易條款最快可能敲定在1月22日。浙江華海藥業(yè)已經(jīng)與輝瑞簽署協(xié)議，生產(chǎn)僅供中國(guó)內(nèi)地使用的Paxlovid，石藥集團(tuán)也參與了協(xié)商。
正當(dāng)人們將期待投諸于仿制藥之中，艾伯樂則潑滅了民眾期待的熱火。他在當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月9日公開表示，“輝瑞沒有與中國(guó)有關(guān)部門就授權(quán)Paxlovid的仿制藥在中國(guó)使用進(jìn)行談判。”
圖源：CNBC
否認(rèn)仿制藥傳聞之后，艾伯樂稱輝瑞正與中國(guó)的一個(gè)合作伙伴合作，今年上半年開始在中國(guó)本地化生產(chǎn)新冠口服藥Paxlovid，但該合作伙伴尚未開始生產(chǎn)，預(yù)計(jì)很快就會(huì)啟動(dòng)?！?strong>即使在未來(lái)3——4個(gè)月實(shí)現(xiàn)在本地投產(chǎn)的目標(biāo)，我也不會(huì)感到意外。”他補(bǔ)充道。
事實(shí)上，Paxlovid的本土化生產(chǎn)一直在緊鑼密鼓籌備著。
作為雙成分的抗病毒口服藥，Paxlovid主要由奈瑪特韋/利托那韋組合而成。奈瑪特韋為抗擊新冠病毒的主力軍，通過(guò)抑制3CL蛋白酶，阻滯新冠病毒“功能蛋白”的合成，從而抑制病毒的復(fù)制。然而這一藥品極易被酶CYP3A4快速降解。利托那韋則相當(dāng)于“最佳輔助”，其并無(wú)抗新冠病毒作用，而是通過(guò)抑制CYP3A4的活性，以幫助對(duì)抗新冠病毒，保證治療效果。
奈瑪特韋的生產(chǎn)一直是橫亙?cè)谒幤竺媲暗碾y題，美聯(lián)社報(bào)道稱，生產(chǎn)Paxlovid（主要是奈瑪特韋）像搭積木，關(guān)鍵原料都在不同地區(qū)，制造商涉及超10個(gè)國(guó)家的20多個(gè)地點(diǎn)，生產(chǎn)周期最初需要9個(gè)月，之后縮短至7個(gè)月。
生產(chǎn)步驟繁瑣，上游原料也有諸多瓶頸。2022年8月18日，輝瑞選擇與A股原料藥龍頭華海藥業(yè)牽手，華海藥業(yè)將在協(xié)議期內(nèi)（5年）為輝瑞在中國(guó)大陸市場(chǎng)銷售的新冠病毒治療藥物Paxlovid提供制劑委托生產(chǎn)服務(wù)。在協(xié)議期間，輝瑞將向華海藥業(yè)提供奈瑪特韋原料藥與利托那韋制劑，華海藥業(yè)負(fù)責(zé)奈瑪特韋制劑生產(chǎn)，并完成組合包裝。
至于最佳輔助利托那韋，輝瑞將目光投向了歌禮制藥。歌禮制藥在這一領(lǐng)域耕耘已久，其擁有中國(guó)生產(chǎn)的通過(guò)生物等效性研究獲批上市的利托那韋口服片，2021年9月已獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。產(chǎn)能也頗為亮眼，歌禮制藥曾在2022年3月宣布利托那韋口服片年產(chǎn)能擴(kuò)大至5.3億片。
同年10月，雙方一拍即合，歌禮將非排他性地授權(quán)輝瑞中國(guó)在中國(guó)大陸使用歌禮的利托那韋片部分注冊(cè)資料用于新冠藥物Paxlovid，并為輝瑞中國(guó)在中國(guó)大陸生產(chǎn)和供應(yīng)利托那韋片，協(xié)議有效期為5年。
本土化生產(chǎn)箭在弦上，華海藥業(yè)在互動(dòng)平臺(tái)自信滿滿表示，公司正積極配合輝瑞加速推進(jìn)Paxlovid本土化項(xiàng)目的各項(xiàng)工作，以保障Paxlovid在中國(guó)市場(chǎng)的充足供應(yīng)。不過(guò)生產(chǎn)場(chǎng)地變更之后，Paxlovid何時(shí)通過(guò)CDE的本土化生產(chǎn)批準(zhǔn)將成為關(guān)鍵變量之一。
受限于產(chǎn)能、禁忌證過(guò)多以及需要感染五天內(nèi)立即服用等原因，Paxlovid注定無(wú)法獨(dú)攬中國(guó)新冠口服藥市場(chǎng)。
嗅到金錢香味的藥企們，業(yè)已瞅準(zhǔn)了時(shí)機(jī)大展拳腳。
1月10日，天津市醫(yī)藥采購(gòu)中心公布默沙東的莫諾拉韋膠囊首發(fā)報(bào)價(jià)為1500元/瓶，40粒/瓶，在美日韓等主要國(guó)家的價(jià)格為712美元。
作為全球首款獲批口服抗新冠病毒藥物，莫諾拉韋的故事以高光開頭，因療效略遜一籌，最終銷售額節(jié)節(jié)敗退，屈居于Paxlovid之下。
它與Paxlovid適應(yīng)證基本一致，均用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者。此次以低于Paxlovid的價(jià)格進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，莫諾拉韋或許能扭轉(zhuǎn)競(jìng)爭(zhēng)頹勢(shì)。
客觀上它也具備“天時(shí)地利人和”等諸多要素。就時(shí)機(jī)而言，莫諾拉韋已于11日通過(guò)首次進(jìn)口的藥品檢驗(yàn)，預(yù)計(jì)本周五（1月13日）在國(guó)內(nèi)上市，或?qū)⒂瓚?zhàn)第二波新冠感染小高峰，包括蘇州在內(nèi)的多地政府已向默沙東發(fā)函，請(qǐng)求協(xié)助緊急采購(gòu)默沙東新冠口服藥拉韋膠囊。
從供應(yīng)而言，默沙東已與國(guó)藥集團(tuán)展開莫諾拉韋的生產(chǎn)技術(shù)許可談判，以便國(guó)藥集團(tuán)未來(lái)可以在中國(guó)境內(nèi)生產(chǎn)和供應(yīng)該藥物。國(guó)藥控股副總裁蔡買松10日接受媒體采訪時(shí)透露，1月4日凌晨首批莫諾拉韋已到達(dá)上海外高橋保稅區(qū)倉(cāng)庫(kù)?！皵?shù)量在幾十萬(wàn)盒，現(xiàn)在每天都在陸續(xù)到貨，后續(xù)也會(huì)持續(xù)進(jìn)貨?！彼a(bǔ)充道。
不難看出，為了搶占新冠口服藥市場(chǎng)的窗口期，默沙東與經(jīng)銷商國(guó)藥均做出了充足的準(zhǔn)備。國(guó)產(chǎn)新冠口服藥也加快了步伐，與具備明星光環(huán)的Paxlovid決戰(zhàn)，似乎已成為后來(lái)者們吞噬市場(chǎng)份額的必經(jīng)之路。
“3CL蛋白酶抑制劑1類創(chuàng)新藥GST-HG171（擬定中文通用名“泰阿特韋”）聯(lián)合利托那韋（合稱“泰中定”）取得階段性進(jìn)展，且療效優(yōu)于輝瑞的3CL蛋白酶抑制劑——Paxlovid?！?月9日，廣生堂的一紙公告讓股價(jià)連漲兩天，盤中一度大漲15%。
在公告中，廣生堂聲稱泰中定新冠患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間明顯優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照Paxlovid及安慰劑對(duì)照，同時(shí)安全性和耐受性良好，因此有了市面上“療效優(yōu)于Paxlovid”一說(shuō)。
但對(duì)基礎(chǔ)病患者及重癥患者的治療效果卻難覓蹤影，實(shí)驗(yàn)人數(shù)也略顯單薄，此次IIT研究中，研究數(shù)據(jù)僅來(lái)自廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院在一個(gè)多月招募的61例新冠患者。
在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，這或許只能是非常初步的探索。想要搭上新冠肺炎的順風(fēng)車，廣生堂仍有較遠(yuǎn)的路要走。
因與Paxlovid做頭對(duì)頭PK一戰(zhàn)成名的旺山旺水／君實(shí)生物的VV116，由有關(guān)地方組織統(tǒng)一安排，自1月9日開始在上海7家醫(yī)院以“同情用藥”的形式用于治療新冠病人。
自2022年5月份該藥品公開進(jìn)展變成了公開處刑，VV116便飽受爭(zhēng)議與質(zhì)疑。十多天前，權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了君實(shí)生物VV116相關(guān)3期臨床研究數(shù)據(jù)，一掃質(zhì)疑陰霾。
結(jié)果表明，對(duì)于有高危因素的輕中度新冠肺炎成人患者，在至持續(xù)臨床康復(fù)時(shí)間方面，國(guó)產(chǎn)VV116非劣于Paxlovid，且不良事件更少。不過(guò)國(guó)家監(jiān)管部門認(rèn)為還需要更多的數(shù)據(jù)支持，VV116上市仍需等待。
率先獲批的阿茲夫定則成為“全村的希望”，其獨(dú)家商業(yè)化合作方復(fù)星醫(yī)藥此前對(duì)媒體表示，阿茲夫定片已在全國(guó)31個(gè)省份完成醫(yī)保掛網(wǎng)，掛網(wǎng)價(jià)為270元/瓶，現(xiàn)已覆蓋全國(guó)2000多家醫(yī)院。
在接連被納入第十版《新型冠狀病毒感染診療方案》與醫(yī)保目錄，頗有喜慶氛圍，出手也極大方。1月9日，真實(shí)生物聯(lián)合復(fù)星醫(yī)藥向中國(guó)農(nóng)村地區(qū)捐贈(zèng)價(jià)值1億元人民幣的新冠口服藥阿茲夫定。這批藥品將分階段捐贈(zèng)至中西部農(nóng)村地區(qū)，覆蓋180個(gè)縣。
開拓藥業(yè)的普克魯胺、先聲藥業(yè)的SIM0417、眾生藥業(yè)的RAY1216等藥物均在摩拳擦掌，搶占新冠藥物市場(chǎng)的窗口期。正如國(guó)家醫(yī)保局1月6日晚發(fā)布的《新冠治療藥品價(jià)格形成指引（試行）》，企業(yè)可以自主定價(jià)，但需根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)成本、市場(chǎng)供需和臨床價(jià)值來(lái)制定價(jià)格?？梢灶A(yù)見，后續(xù)上市的新冠口服藥利潤(rùn)將不會(huì)太高。
對(duì)于國(guó)產(chǎn)新冠口服藥而言，時(shí)間極其珍貴。隨著未來(lái)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手越來(lái)越多，定價(jià)也愈將透明化，如何以臨床價(jià)值搶占市場(chǎng)成為當(dāng)下重要命題。P藥對(duì)于醫(yī)保國(guó)談的矜持，恰能說(shuō)明這一點(diǎn)。
參考資料：
1.https://www.cnbc.com/2023/01/10/pfizer-ceo-says-there-will-be-no-generic-paxlovid-for-china.html；
2.Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS https://launchandscalefaster.org/covid-19/therapeutics；
3.Tom Murphy：EXPLAINER: Why Pfizer needs time to make COVID-19 treatment 2022-3-2 https://apnews.com/article/coronavirus-pandemic-science-business-health-medication-2f84fdd8eab845606d05f7f9d1fe3e0b
