真的有一天，會(huì)出現(xiàn)一個(gè)人類(lèi)無(wú)法控制的超級(jí)耐藥菌嗎？
人類(lèi)與細(xì)菌斗爭(zhēng)了數(shù)十年，抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用挽救了無(wú)數(shù)生命。但隨著全世界抗生素耐藥性攀升到高危水平，“超級(jí)細(xì)菌”已并非聳人聽(tīng)聞。如今一場(chǎng)全球危機(jī)已經(jīng)迫在眉睫。
(資料圖)
全球多數(shù)國(guó)家，早已為此亮起“紅燈”。近日，中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家醫(yī)保局、國(guó)家藥監(jiān)局等十三個(gè)部門(mén)就聯(lián)合發(fā)布了《遏制微生物耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2022-2025 年）》，明確對(duì)于耐藥感染預(yù)防、診斷和治療相關(guān)臨床急需的新藥、疫苗、創(chuàng)新醫(yī)療器械等，依程序優(yōu)先審評(píng)審批。
將遏制微生物耐藥上升至國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃，足見(jiàn)中國(guó)應(yīng)對(duì)這場(chǎng)危機(jī)的決心。背后觸目驚心的事實(shí)是，自上世紀(jì)80年代以后，人類(lèi)已有30余年未曾出現(xiàn)新機(jī)理抗生素；而另一邊，在與抗生素斗爭(zhēng)中存活下來(lái)的耐藥菌正日益壯大。
真的有一天，會(huì)出現(xiàn)一個(gè)人類(lèi)無(wú)法控制的超級(jí)耐藥菌嗎？科學(xué)家們正在努力阻止這一情況的出現(xiàn)。只是，研發(fā)成功率低、制造成本高以及審批過(guò)程漫長(zhǎng)等因素，包括開(kāi)發(fā)腫瘤藥搶了風(fēng)頭，讓不少大型制藥企業(yè)離開(kāi)了這一市場(chǎng)，留下中小企業(yè)仍在突破。
嚴(yán)峻的研發(fā)環(huán)境和市場(chǎng)，亟需來(lái)自國(guó)家層面的頂級(jí)助力。隨著《遏制微生物耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2022-2025 年）》開(kāi)展，抗菌藥市場(chǎng)有望迎來(lái)新的變革，中國(guó)市場(chǎng)又將有哪些企業(yè)獲益？
提起抗菌藥物，最先想到的不外乎是大名鼎鼎的青霉素。
作為人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素，它的誕生多少有些偶然。1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明在培養(yǎng)金黃色葡萄球菌時(shí)，因?yàn)橥獬龆燃伲浟嗽趯?shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)菌。3周后，等他回到實(shí)驗(yàn)室，發(fā)現(xiàn)在金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)基中長(zhǎng)出了一團(tuán)青綠色霉菌，這個(gè)“不速之客”就是后來(lái)在二戰(zhàn)中發(fā)揮“救命神藥”作用的青霉素。
自此，青霉素打響了人類(lèi)對(duì)抗細(xì)菌第一槍?zhuān)?0世紀(jì)也迎來(lái)了它的“抗生素黃金時(shí)代”。隨后幾十年里，鏈霉素、氯霉素、最早的廣譜抗生素西環(huán)素、被稱(chēng)為抗生素的最后武器的萬(wàn)古霉素相繼誕生，單從這點(diǎn)看，人類(lèi)似乎在斗爭(zhēng)中占據(jù)了上風(fēng)。
1948年，一位細(xì)菌學(xué)家曾利用革蘭氏染色法將細(xì)菌分成了兩大類(lèi)，分別為革蘭氏陽(yáng)性菌（G+）和革蘭氏陰性菌（G-）。其中，革蘭氏陽(yáng)性菌涵蓋的常見(jiàn)菌種有葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、李斯特菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等。革蘭氏陰性菌則有大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、志賀氏菌，布氏桿菌等。
我們耳熟能詳?shù)那嗝顾?、氯唑西林和紅霉素都足以覆蓋90%的革蘭氏陽(yáng)性感染。而在大量使用抗生素時(shí)，留下的陰性菌更難對(duì)付。有業(yè)內(nèi)專(zhuān)家坦言，一開(kāi)始陽(yáng)性菌和陰性菌的比列幾乎是平衡的，但近年來(lái)陽(yáng)性菌已經(jīng)愈發(fā)減少，出現(xiàn)了比列失衡。原因在于“陽(yáng)性菌好殺，陰性菌不好殺，會(huì)產(chǎn)生各種辦法耐藥?！?/p>
青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明也早有預(yù)感會(huì)有耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)。果不其然，一種又一種抗生素誕生時(shí)，耐藥菌也正不斷出現(xiàn)，而且速度在加快。青霉素出現(xiàn)的20年后，耐藥細(xì)菌才橫空出世；紅霉素也要誕生15年后，耐藥的鏈球菌才出現(xiàn)；但四環(huán)霉素上市一年后，就出現(xiàn)了它的耐藥菌志賀菌，此款細(xì)菌正是難以殺死的一類(lèi)革蘭氏陰性菌。
從根本原因來(lái)看，一些狡猾的細(xì)菌在抗生素濃度不足時(shí)生存了下來(lái)。例如革蘭氏陰性菌就有堅(jiān)硬的保護(hù)外殼，可以抵抗抗生素。
更可怕的是，細(xì)菌有其秘密武器——滅活酶，即消滅抗生素。這類(lèi)酶包含很多成員，其中β-內(nèi)酰胺酶家族成員最多，迄今為止已超過(guò)300種，而它的作用機(jī)制就是打開(kāi)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的β-內(nèi)酰胺環(huán)，從而使抗生素失效。反之，只要抑制了這種酶發(fā)揮作用，就能做到消滅細(xì)菌。
現(xiàn)在，超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶、金屬酶等的出現(xiàn)，都讓青霉素、頭孢菌素這些β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的治療效果越來(lái)越差。尤其是威力最強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺酶——金屬酶，幾乎能夠破壞所有的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素。而在2009年，產(chǎn)NDM-1金屬酶這一超級(jí)細(xì)菌被發(fā)現(xiàn)，更是讓全球“談菌色變”。
抗生素與細(xì)菌的斗爭(zhēng)就是一場(chǎng)雙方不斷打怪升級(jí)的斗爭(zhēng)。而新藥研發(fā)便是通過(guò)不斷推出新一代的產(chǎn)品，解決原有產(chǎn)品的有效性和安全性。1983年，多糖疫苗的出現(xiàn)，也給人類(lèi)對(duì)抗細(xì)菌提供了曙光。
但相較于上世紀(jì)層出不窮的抗菌藥物，人類(lèi)的研發(fā)速度顯然已經(jīng)跟不上細(xì)菌耐藥的速度，現(xiàn)有的抗生素已無(wú)法滿足治療需求。
到了21世紀(jì)初，這一情況似乎更加糟糕，全球都進(jìn)入了抗生素藥物研發(fā)的瓶頸期。以致于一業(yè)內(nèi)人士有些無(wú)奈地感慨，“我們知道是什么菌，但是很少有藥可用?！?/p>
一組數(shù)據(jù)顯示，1983年至1997年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了40種抗生素，而1998至2011年3月，批準(zhǔn)的數(shù)量驟降至14種。美國(guó)全球生物技術(shù)工業(yè)組織（BIO）前不久的一份報(bào)告也指出，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的抗生素藥物超過(guò)82%都是在2000年之前批準(zhǔn)的，而在過(guò)去的35年中，只有一種新型抗生素獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。
抗生素藥物開(kāi)發(fā)速度放緩，是多重因素導(dǎo)致的：一是易于發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)和先導(dǎo)物明顯減少，可摘的果實(shí)不多；二是制藥行業(yè)的熱點(diǎn)轉(zhuǎn)移到別處，如腫瘤；三是監(jiān)管審批趨嚴(yán)。
與其他藥物一樣，抗生素的開(kāi)發(fā)需要花費(fèi)10年有余，耗資10億美元，但不同的是，多數(shù)抗生素新藥在上市后的平均兩三年就會(huì)出現(xiàn)耐藥性。別的藥物是“高投入，高回報(bào)”，而抗生素則是“高投入，低回報(bào)”，僅這一點(diǎn)就已經(jīng)把相當(dāng)部分企業(yè)擋住。
另一方面，近年來(lái)衛(wèi)生專(zhuān)家都在呼吁減少抗生素使用。為了應(yīng)對(duì)抗生素濫用，“限抗令”也在各國(guó)陸續(xù)執(zhí)行。而監(jiān)管方面又都采取謹(jǐn)慎態(tài)度——更高的臨床試驗(yàn)要求和更慢的審批速度，極大增加了企業(yè)的開(kāi)發(fā)成本。
抗生素研發(fā)的困難，全球都一樣。2020年的新冠疫情，更是讓原本就在收縮的抗生素市場(chǎng)規(guī)模再度受影響。有數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)2020年的抗菌藥市場(chǎng)已經(jīng)從76億美元縮減至56億美元。
前景黯淡，便有企業(yè)選擇退出。2016年至2019年間，賽諾菲、諾華和阿斯利康等都提前退出了抗生素研發(fā)。但也有企業(yè)包括老牌選手輝瑞、羅氏、默沙東等以及各家初創(chuàng)企業(yè)選擇攻堅(jiān)新的方向。去年4月份，輝瑞還收購(gòu)了Amplyx Pharmaceuticals，以進(jìn)一步擴(kuò)大其在抗感染領(lǐng)域的業(yè)務(wù)。
自2017年2月，世界衛(wèi)生組織列出12種對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生最大威脅的多重耐藥細(xì)菌后，該清單已成為新型抗菌藥研發(fā)所針對(duì)的重點(diǎn)病原體清單。
圖源自盟科藥業(yè)招股書(shū)
針對(duì)這些重點(diǎn)病原體，眼下，全球在不同的開(kāi)發(fā)階段都有一些創(chuàng)新的產(chǎn)品管線。
被輝瑞收購(gòu)的Amplyx，旗下便有一款抗真菌候選藥物Fosmanogepix（APX001）。它是一款用于治療侵襲性真菌感染的一線藥物，包括具有高度耐藥性的金假絲酵母菌、金假絲酵母菌。除了假絲酵母外，F(xiàn)osmanogepix還被用于評(píng)估其他真菌感染，包括曲霉屬、鐮刀菌屬和Scedosporium屬。
β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，因其殺菌活性強(qiáng)，療效確切，安全性高，則成為了眾多公司手中的香餑餑。各家藥企都在通過(guò)改造不同的結(jié)構(gòu)，以開(kāi)發(fā)此類(lèi)藥物。
作為抗菌藥中的大類(lèi)，β—內(nèi)酰胺類(lèi)包括青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、含酶抑制劑的β—內(nèi)酰胺類(lèi)及單環(huán)酰胺類(lèi)等。中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)感染疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員俞云松曾在一場(chǎng)活動(dòng)上指出，如果能使它抗菌譜或抑菌譜更廣，還是值得期待的，例如能覆蓋NDM金屬酶的Taniborbactam+cefepime和zidebactam+cefepime。
今年4月份剛完成C輪融資的Venatorx，其在研管線藥物Cefepime-taniborbactam便被業(yè)內(nèi)所看好，該管線主要治療細(xì)菌性肺炎。
作為一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)抗生素的制藥公司，Venatorx也在瞄準(zhǔn)多重耐藥菌開(kāi)發(fā)藥物。它的融資方囊括多家公共機(jī)構(gòu)，包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所等。眼下，它已經(jīng)與羅氏和珠峰制藥等多家藥企達(dá)成了合作。
回到中國(guó)市場(chǎng)，市場(chǎng)規(guī)模有些收縮，尤其是傳統(tǒng)抗菌藥市場(chǎng)還能撐多久，尚未可知，但并非所有的抗生素市場(chǎng)規(guī)模都在下降，大多數(shù)抗耐藥菌的高效抗生素類(lèi)（如多粘菌素B等）的市場(chǎng)需求如今正不斷增長(zhǎng)。抗生素市場(chǎng)結(jié)構(gòu)變化的此消彼長(zhǎng)間，有機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì)到2030年，中國(guó)抗菌藥市場(chǎng)規(guī)模仍可超千億元。
現(xiàn)下，隨著《遏制微生物耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2022-2025 年）》發(fā)布，中國(guó)千億抗生素市場(chǎng)也將迎來(lái)洗牌——該行動(dòng)計(jì)劃已經(jīng)明確指出，要推動(dòng)新型抗微生物藥物、診斷工具、疫苗、抗微生物藥物替代品等研發(fā)與轉(zhuǎn)化應(yīng)用，并加快臨床急需新藥和醫(yī)療器械產(chǎn)品上市。
目前，中國(guó)的新型抗微生物藥物研發(fā)主要集中在多重耐藥抗菌藥市場(chǎng)，由多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌抗菌藥市場(chǎng)和多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥市場(chǎng)組成。
先看多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌抗菌藥市場(chǎng)。盟科藥業(yè)招股書(shū)顯示，中美已獲批共16個(gè)針對(duì)多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的抗菌藥，其中，美國(guó)共計(jì)12個(gè)，中國(guó)共計(jì)9個(gè)。而達(dá)巴萬(wàn)星、奧利萬(wàn)星、依拉環(huán)素等抗菌新藥還未進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。
這些藥物中，糖肽類(lèi)和噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥是目前臨床上的主要治療藥物，包括萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、去甲萬(wàn)古霉素、達(dá)托霉素、康替唑胺和奧瑪環(huán)素。目前市場(chǎng)上占據(jù)較高份額的為萬(wàn)古霉素和利奈唑胺，皆是成熟藥物。
事實(shí)上，對(duì)頂級(jí)抗生素而言，中國(guó)過(guò)去幾年萬(wàn)古霉素的用量一直在增加。海正藥業(yè)也曾在公告中引用IMS的數(shù)據(jù)，透露2020年中國(guó)萬(wàn)古霉素銷(xiāo)售額1.47億美元，2021年上半年銷(xiāo)售額達(dá)8669萬(wàn)美元。
而2021年，盟科藥業(yè)的噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥康替唑胺也在獲批后不久就進(jìn)了醫(yī)保，可見(jiàn)是臨床剛需。目前，中國(guó)上市的噁唑烷酮類(lèi)抗菌藥包括利奈唑胺、特地唑胺和康替唑胺。前兩者分別來(lái)自輝瑞和默沙東。
其中，利奈唑胺由于專(zhuān)利過(guò)期，中國(guó)已有如豪森藥業(yè)、正大天晴等16家藥企的仿制藥獲批上市。特地唑胺則剛在中國(guó)獲批不久，目前仍未有公開(kāi)的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)。
除了已上市的產(chǎn)品，截至2021年年底，中國(guó)還有3款國(guó)產(chǎn)的治療多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染管線處于開(kāi)發(fā)中，包括盟科藥業(yè)的MRX-4、金城醫(yī)藥的利他唑酮（這兩類(lèi)都屬于噁唑烷酮類(lèi)）以及侖勝醫(yī)藥的Lefamulin（截短側(cè)耳素類(lèi)），后者已經(jīng)先在美國(guó)上市。
由于革蘭陽(yáng)性菌本身的特質(zhì)，攻堅(jiān)多重耐藥抗菌藥研發(fā)還是要比開(kāi)發(fā)多重耐藥革蘭陰性菌抗菌藥要容易些。革蘭陰性菌的細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)與保護(hù)外膜，都給新藥研發(fā)造成了極大壁壘。
盟科藥業(yè)招股書(shū)顯示，截至去年年底，中國(guó)只有4個(gè)治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的抗菌藥處于臨床階段。其中，云頂新耀的依拉環(huán)素和VNRX-5133及再鼎醫(yī)藥的ETX2514SUL均是license-in，中國(guó)缺乏臨床進(jìn)展后期的國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品管線。
而即便是最經(jīng)典的多黏菌素類(lèi)藥物——該藥在上世紀(jì)50年代就已上市，中國(guó)目前也僅有5款已上市的注射用多黏菌素類(lèi)抗菌藥，有兩款還是在2021年才上市。
眼下，為解決傳統(tǒng)多黏菌素類(lèi)藥物存在的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)新一代多黏菌素類(lèi)藥物已是國(guó)際抗菌新藥開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。盟科藥業(yè)在研的MRX-8便是一款抗陰性耐藥菌的超級(jí)抗生素，但這一領(lǐng)域在全球都尚未能取得突破。
顯然，現(xiàn)實(shí)不容樂(lè)觀。
從研發(fā)角度來(lái)看，有數(shù)據(jù)顯示近幾十年來(lái)幾乎所有投入市場(chǎng)的新型抗生素都是1980年代發(fā)現(xiàn)的抗生素藥物類(lèi)別的變體。世衛(wèi)組織更是當(dāng)頭澆一盆冷水，表示目前正處于臨床開(kāi)發(fā)階段的43種抗生素中沒(méi)有一種能夠充分解決世界上最危險(xiǎn)細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題。
從商業(yè)化的角度，“限抗令”讓業(yè)界普遍悲觀。除去一般抗生素，有些頂級(jí)抗生素藥物也不一定會(huì)被立即投入使用，影響了利潤(rùn)。
好在這兩年，美國(guó)、英國(guó)和瑞典為了保證投資、回報(bào)和利潤(rùn)，已經(jīng)將目前按使用量付費(fèi)的模式改為“訂購(gòu)”模式（“Netflix模式”）。
隨著政策的重視和扶持，人類(lèi)在這場(chǎng)“軍備競(jìng)賽”中掌握主動(dòng)權(quán)，或許還是有希望的。
參考資料：
1. 盟科藥業(yè)招股書(shū)；
2. BIO：The State of Innovation in Antibacterial Therapeutics；
3. 沈建忠，張嶸著：《細(xì)菌與抗生素之戰(zhàn)：一場(chǎng)肉眼看不見(jiàn)的戰(zhàn)爭(zhēng)》；
4. 全球技術(shù)地圖：抗生素耐藥性持續(xù)惡化，新抗生素的研發(fā)陷入困境；
5. WHO：全球缺少創(chuàng)新型抗生素助長(zhǎng)了耐藥性的出現(xiàn)和蔓延
關(guān)鍵詞： 行動(dòng)計(jì)劃 革蘭陽(yáng)性菌 萬(wàn)古霉素
