研發(fā)中最為迷人的就是，不到最后一刻，永遠(yuǎn)不能對一款藥物下結(jié)論。
開拓藥業(yè)的新冠口服藥普克魯胺就是典型。
去年年初，在巴西的三期臨床試驗(yàn)中，普克魯胺可將重癥新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低92%，一度被視為“人民的希望”。
不過好景不長，2021年12月27日，開拓藥業(yè)公布三期臨床中期試驗(yàn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，第二天開拓藥業(yè)開盤股價(jià)一分鐘內(nèi)閃崩85%，最低觸及6.91港元/股。
3個(gè)多月后的今天（4月6日），事情再次發(fā)生反轉(zhuǎn)，開拓藥業(yè)公布臨床三期試驗(yàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
特別要指出的是，服藥七天以上患者以及伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的中高年齡新冠患者中，普克魯胺的保護(hù)率達(dá)到100%。
100%這一數(shù)字，極大刺激著投資者敏感的神經(jīng)，資本市場也隨之振奮。4月6日開盤，開拓藥業(yè)股價(jià)一度漲超200%，截至收盤，開拓藥業(yè)報(bào)收28.85港元/股，暴漲106.37%。
但與此同時(shí)，圍繞其臨床數(shù)據(jù)仍有一些爭議，如未明確主要終點(diǎn)結(jié)果是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、臨床樣本過小以及預(yù)設(shè)給藥時(shí)間過長等。一切還有待更多的臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。
在新冠下半場，口服藥正登臺成為主角，包括開拓藥業(yè)在內(nèi)的國內(nèi)藥企也正開足馬力狂奔。毋庸置疑，未來國內(nèi)藥企及國產(chǎn)新冠口服藥，將會給新冠治療帶來根本改變。當(dāng)然，最終誰能脫穎而出，還要靠實(shí)力說話。
/ 01 /
逆風(fēng)翻盤的普克魯胺
如果說新冠口服藥是一場競速賽，那么普克魯胺絕對是最受關(guān)注的選手。
一直以來普克魯胺便在爭議中徐徐前進(jìn)。
早在2021年3月12日，普克魯胺在巴西公布了治療重癥新冠患者的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，可將重癥新冠患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低92%，并將平均住院時(shí)間縮短9天。
這一結(jié)果令不少人直呼“好的難以置信”。但正因?yàn)閿?shù)據(jù)過于亮眼，并且普克魯胺只是一款雄激素受體拮抗劑，治療新冠效力存疑，因此市場對普克魯胺質(zhì)疑較多。
面對質(zhì)疑，普克魯胺依然在美國開啟三期臨床試驗(yàn)，試圖去證明自己。遺憾的是，普克魯胺沒能笑到最后。
2021年12月27日，開拓藥業(yè)發(fā)布公告，稱普克魯胺由于事件數(shù)較少未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。次日，公司股價(jià)應(yīng)聲大跌，開盤一分鐘內(nèi)閃崩85%。
一般而言，遇到這種情況藥物的故事也就到此結(jié)束。三期臨床中期試驗(yàn)就是藥物的期中考試，期中考試成績太糟糕，藥企通常就會選擇停止或放棄臨床試驗(yàn)。
即使藥企不放棄，最后的結(jié)果也不會太好。典型如同默沙東的口服藥molnupiravir，在中期臨床中顯示出50%的防護(hù)率，但最終臨床結(jié)果出爐之后只有30%的防護(hù)率。
顯然，普克魯胺是個(gè)例外。就在人們幾乎已經(jīng)放棄對普克魯胺治療新冠的希望時(shí)，反轉(zhuǎn)又來了。
4月6日，開拓藥業(yè)發(fā)布公告，普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者三期臨床試驗(yàn)關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果，能夠?yàn)榉?天、大于1天、大于7天的受試者，分別提供50%、71%、100%的保護(hù)率。
從臨床失敗到100%有效，為何普克魯胺能逆風(fēng)翻盤？
/ 02 /
目前還只是亞組的成功
嚴(yán)格意義上，普克魯胺還不能說已經(jīng)成功。這一次的翻身，說到底還是亞組分析的勝利。
所謂亞組分析，是除了對全部研究對象進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，還會對其中部分研究對象（亞組）進(jìn)行分析。
具體來看亞組分析包括兩類：
一類是在臨床試驗(yàn)之初就有了明確計(jì)劃的確定性亞組分析；另一類是在臨床試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行的探索性亞組分析。
一般來說，確證性亞組分析的結(jié)果比探索性亞組分析的結(jié)果更為可靠。而普克魯胺所進(jìn)行的亞組分析則屬于后者。
整體來看，普克魯胺三期臨床的主要終點(diǎn)是28天內(nèi)未發(fā)生住院或死亡的比例。
也就是說，主要終點(diǎn)是要將所有受試者納入其中，看下來只有隨機(jī)服藥至少1天的受試者(N=730)這一組數(shù)據(jù)才能代表主要終點(diǎn)。
但遺憾的是，這組的保護(hù)率僅為50%，并且并未公布P值，在不少人看來，這或許意味著普克魯胺并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差距。
P值通常是用來衡量統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以排除研究組和對照組間療效差異究竟是因?yàn)榉乐未胧┑寞熜н€是因抽樣誤差所引起的。
P值越大，意味著由抽樣誤差引起的概率也越大，相反P值越小引起誤差的概率也就越小。0.05的P值通常被認(rèn)為是可接受錯(cuò)誤的邊界水平。
回過頭來看普克魯胺的表現(xiàn)，在服藥7天以上的亞組中P﹤0.02，未超過0.05，因而可以說這一亞組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不過這一P值雖有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是和輝瑞Paxlovid的P值P<0.0001相比，顯然還存在差距。
按照這個(gè)結(jié)果，如果不進(jìn)行亞組分析，普克魯胺很有可能再次失利。
好在亡羊補(bǔ)牢為時(shí)不晚。臨床結(jié)束后，普克魯胺的臨床試驗(yàn)結(jié)果又被劃分為了三組，也就是我們目前所看到的三組。
這樣，其中至少有一組能夠達(dá)到100%的防護(hù)率并且達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。憑借著亞組的成功，普克魯胺或許能夠成功獲批。
但FDA是否肯為此買單并不好說。畢竟如果這樣，只能證明普克魯胺只能在特定情況下對某一類型的患者有效，而非所有患者。
/ 03 /
臨床規(guī)模偏小的“變量”
另外，還有很重要的一點(diǎn)是，普克魯胺三期臨床的入組規(guī)模偏少。
具體來看，普克魯胺公布的三個(gè)治療組：完成服藥至少1天(N=730)、大于1天（N=721）、大于7天(N=693)的受試者，均在700名左右。
平分到實(shí)驗(yàn)組和對照組，分別只有300余人。這也導(dǎo)致，出現(xiàn)病例的數(shù)量相對較少，對照組及普克魯胺組住院事件數(shù)分別為8例VS 4例、7例VS 2例、6例vs0例（P﹤0.02）；最終得出的結(jié)論為相應(yīng)保護(hù)率分別為50%、71%、100%。
橫向與輝瑞的Paxlovid對比，Paxlovid用于Covid-19的高危非住院成人的臨床試驗(yàn)中，共有 2246名患者接受了隨機(jī)分組。
接受Paxlovid的患者中，癥狀出現(xiàn)后3天內(nèi)，與安慰劑相比，Paxlovid降低了89%的COVID-19相關(guān)的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)；
到第28天，Paxlovid組有0.7%（5/697）的患者住院，而安慰劑組有6.5%（44/682）的患者住院。其中，Paxlovid組無人死亡，而安慰劑組 9 人死亡。該實(shí)驗(yàn)的P<0.0001。
不難看出，二者相比，普克魯胺的患者規(guī)模較小，只有輝瑞臨床試驗(yàn)人數(shù)的1/3。盡管如此，不可否認(rèn)普克魯胺中一些亞組仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相比輝瑞的臨床，看上去還存在更大的“變量”。
另外，普克魯胺在美國招募的新冠患者沒有排除已接種新冠疫苗的患者，也沒有排除無風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。而默沙東、輝瑞二者新冠口服藥的入組患者均排除了此前接受過新冠疫苗的患者，原因是，美國新冠疫苗接種率較高，mRNA疫苗為人群提高了較高的重癥保護(hù)率，患者住院率降低。
具體來看，2021年7月，當(dāng)美國約一半人接種了第一針新冠疫苗后，即使Delta突變株的增加，使新病例增加了19%，但住院率和死亡率分別下降了6%和29%。
在期中臨床失敗后，開拓藥業(yè)曾談到，與FDA協(xié)調(diào)修改臨床試驗(yàn)方案，計(jì)劃繼續(xù)招募只有基礎(chǔ)性疾病╱無新冠疫苗接種的受試者。
但在完整的臨床三期實(shí)驗(yàn)中，開拓藥業(yè)披露入組患者仍沒有排除已接種新冠疫苗者和無風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。
不過，由于普克魯胺并沒有披露入組患者基線情況，因而保護(hù)率的提高是否由于高?；颊呷虢M仍不能確定。
所以，在沒有明確風(fēng)險(xiǎn)人群的情況下，其臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量也值得商榷。
/ 04 /
治療時(shí)間為什么那么長？
除了保護(hù)率，新冠口服藥的另一重要評判指標(biāo)為病毒載量。所謂病毒載量，簡單來說就是通過測量顯示每毫升血液里病毒的數(shù)量。
新冠病毒的載量，影響其傳播能力，影響檢測效果。通常來說，病毒載量越高，病毒的傳播也就更容易。
就拿Delta來說，其使人體產(chǎn)生了更多的病毒，病毒載量是感染原始株的1000倍以上。
而到了奧密克戎這里，病毒載量更是提高到了Delta的8~16倍。更高的病毒載量使其更容易傳播，這也是奧密克戎突變株得以迅速傳播，突破我國防疫陣線的一個(gè)重要原因。
因而，降低病毒載量被視為新冠藥物的一個(gè)重要評判指標(biāo)。
在降低病毒載量方面，相對于對照組，普克魯胺治療組從給藥第3天到第28天，可顯著持續(xù)降低新冠病毒載量（第3天及第28天，p﹤0.01）。
再來看輝瑞的Paxlovid，與安慰劑相比發(fā)病5天以內(nèi)服用Paxlovid 將病毒載量降低了約 10 倍。
不過由于普克魯胺并未具體闡述將病毒載量降低到何種程度，因而暫時(shí)無法具體判斷普克魯胺降低病毒載量的表現(xiàn)如何。
但從用藥時(shí)間來看，普克魯胺相比輝瑞的用藥時(shí)間更長。
根據(jù)Nature medicine上的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，患者在5-6天后受試者病毒載量達(dá)到最高，而后病毒載量逐漸降低，28天后有少部分患者檢出陽性。
也就是說，即便不使用藥物，28天內(nèi)人體新冠病毒載量也會逐步降低。
因而普克魯胺以28天為治療期進(jìn)行評估，使得不少人質(zhì)疑病毒載量的下降究竟是不是普克魯胺的功勞？
雖然普克魯胺公布的部分?jǐn)?shù)據(jù)樂觀，但關(guān)于普克魯胺的整體表現(xiàn)，我們還需要更多的數(shù)據(jù)加以佐證。
/ 05 /
誰能成為首個(gè)國產(chǎn)新冠口服藥？
已經(jīng)完成全球國際多中心臨床的普克魯胺，接下來可能就是闖關(guān)FDA，以及和國內(nèi)監(jiān)管溝通，討論審批上市。
無論結(jié)果如何，普克魯胺能否搶下首個(gè)國產(chǎn)新冠口服藥的桂冠，它的努力都是不可否認(rèn)的。
真正的勇士，敢于直面慘淡的人生，正視淋漓的鮮血。藥物研發(fā)也是如此，真正的創(chuàng)新藥企，應(yīng)該有膽量到全球市場接受全球標(biāo)準(zhǔn)的拷問。
雖然普克魯胺從用于新冠開始就飽受質(zhì)疑，但是面對質(zhì)疑，普克魯胺也一直在通過全球的臨床試驗(yàn)證明自己。這一點(diǎn)是值得國內(nèi)所有藥企所學(xué)習(xí)的。
回到新冠口服藥的競爭。隨著奧密克戎來襲，國內(nèi)的疫情防控也正遭遇著巨大的壓力。僅僅依靠新冠疫苗已經(jīng)無法抵抗越發(fā)囂張的病毒，而目前國內(nèi)唯一獲批的新冠口服藥為輝瑞的Paxlovid，定價(jià)2300元/盒。
作為防疫拼圖中重要的一部分，Paxlovid已被納入醫(yī)保，但從現(xiàn)實(shí)角度出發(fā)，該藥的大規(guī)模供給顯然是一個(gè)問題，價(jià)格高昂的Paxlovid對支付方的考驗(yàn)也不小。這種情況下，我們亟需一款自己的新冠口服藥。
除了普克魯胺，國內(nèi)也有不少新冠口服藥已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。進(jìn)展最快的是君實(shí)生物與旺山旺水合作開發(fā)的口服核苷類抗SARS-CoV-2藥物VV116，與真實(shí)生物的阿茲夫定。
其中，VV116已于2021年底在烏茲別克斯坦獲批，用于中重度COVID-19患者的治療；在國內(nèi)正處于III期臨床階段。
真實(shí)生物的阿茲夫定是首個(gè)雙靶點(diǎn)抗HIV-1藥物，正在中國、巴西及俄羅斯分別開展III期試驗(yàn)。公司預(yù)計(jì)在巴西開展的針對中重度新冠肺炎患者的III期試驗(yàn)2022年4月完成，針對輕癥患者試驗(yàn)預(yù)計(jì)2022年7月完成。
不出意外的話，首個(gè)國產(chǎn)新冠口服藥將在VV116、阿茲夫定、普克魯胺中出現(xiàn)。究竟誰能首個(gè)上岸，我們拭目以待。
